Производи

Сигма рецептор 1 (σР1) је неопиоидни трансмембрански протеин који може деловати као молекуларни шаперон на мембрани ендоплазматског ретикулума-митохондријалне мембране.Лиганди за σР1, као што је (+)-пентазоцин [(+)-ПТЗ], дају изражену неуропротекцију мрежњаче ин виво и ин витро.Недавно смо анализирали ретинални фенотип мишева којима недостаје σР1 (σР1 КО) и приметили нормалну морфологију и функцију мрежњаче код младих мишева (5-30 недеља), али су смањени негативни скотопични прагови одговора (нСТР), губитак ретиналних ганглијских ћелија (РГЦ) и поремећаји. аксона оптичког нерва у складу са дисфункцијом унутрашње ретине до 1 године.Ови подаци су нас навели да тестирамо хипотезу да σР1 може бити критичан у спречавању хроничног стреса ретине;дијабетес је коришћен као модел хроничног стреса. Да би се утврдило да ли је σР1 потребан за (+)-ПТЗ неуропротективне ефекте, примарни РГЦ изоловани од мишева дивљег типа (ВТ) и σР1 КО су били изложени ксантин-ксантин оксидази (10 µМ: 2 мУ/мл) да изазове оксидативни стрес у присуству или одсуству (+)-ПТЗ.Смрт ћелије је процењена анализом терминалне деоксинуклеотидил трансферазе дУТП ницк енд маркинг (ТУНЕЛ).Да би се проценили ефекти хроничног стреса на функцију РГЦ, дијабетес је индукован код 3-недељних Ц57БЛ/6 (ВТ) и σР1 КО мишева, коришћењем стрептозотоцина да би се добиле четири групе: ВТ недијабетичар (ВТ нон-ДБ), ВТ дијабетичар (ВТ-ДБ ), σР1 КО не-ДБ и σР1 КО-ДБ.После 12 недеља дијабетеса, када су мишеви били стари 15 недеља, забележен је интраокуларни притисак (ИОП), урађено је електрофизиолошко тестирање (укључујући детекцију нСТР), а број РГЦ је пребројан у хистолошким пресецима ретине. Ин витро студије су показале да (+)-ПТЗ није могао да спречи смрт РГЦ-а сакупљених од σР1 КО мишева изазвану оксидативним стресом, али је пружио робусну заштиту од смрти РГЦ-а сакупљених од ВТ мишева.У студијама хроничног стреса изазваног дијабетесом, ИОП измерен у четири групе мишева био је у границама нормалног;међутим, дошло је до значајног повећања ИОП-а σР1 КО-ДБ мишева (16 ± 0,5 ммХ г) у поређењу са другим тестираним групама (σР1 КО не-ДБ, ВТ нон-ДБ, ВТ-ДБ: ~12 ± 0,6 ммХг ).Што се тиче електрофизиолошког тестирања, нСТР σР1 КО не-ДБ мишева су били слични ВТ не-ДБ мишевима након 15 недеља;међутим, они су били значајно нижи код σР1 КО-ДБ мишева (5 ± 1 µВ) у поређењу са другим групама, укључујући, нарочито, σР1 КО-нонДБ (12 ± 2 µВ).Као што се очекивало, број РГЦ код σР1 КО не-ДБ мишева је био сличан ВТ не-ДБ мишевима након 15 недеља, али под хроничним стресом дијабетеса било је мање РГЦ-а у мрежњачи σР1 КО-ДБ мишева. Ово је први извештај показујући недвосмислено да неуропротективни ефекти (+)-ПТЗ захтевају σР1.σР1 КО мишеви показују нормалну структуру и функцију мрежњаче у младом добу;међутим, када су подвргнути хроничном стресу због дијабетеса, долази до убрзања функционалних дефицита мрежњаче код σР1 КО мишева тако да се дисфункција ганглијских ћелија примећује у много ранијој доби од недијабетичких σР1 КО мишева.Подаци подржавају хипотезу да σР1 игра кључну улогу у модулацији ретиналног стреса и да може бити важна мета за болести мрежњаче.