Производи

Реципрочна транслокација АБЛ1 гена у БЦР ген резултира експресијом онкогеног БЦР-АБЛ1 фузионог протеина, који карактерише људску хроничну мијелоидну леукемију (ЦМЛ), мијелопролиферативни поремећај који се сматра непроменљиво фаталним до увођења иматиниб породице тирозин киназе инхибитори (ТКИ).Без обзира на то, неосетљивост матичних ћелија ЦМЛ на третман ТКИ и интринзична или стечена резистенција су и даље чести узроци перзистентности болести и прогресије бластичне фазе код пацијената након почетних успешних терапија.Овде смо истражили могућу улогу МАПК15/ЕРК8 киназе у аутофагији зависној од БЦР-АБЛ1, кључном процесу за леукемогенезу изазвану онкогеном.У овом контексту, показали смо способност МАПК15 да физички регрутује онкоген у аутофагне везикуле, потврђујући нашу хипотезу о биолошки релевантној улози ове МАП киназе у трансдукцији сигнала овим онкогеном.Заиста, моделирањем БЦР-АБЛ1 сигнализације у ХеЛа ћелијама и искориштавањем физиолошки релевантног модела за хуману ЦМЛ, тј. К562 ћелије, показали смо да аутофагију изазвану БЦР-АБЛ1 посредује МАПК15 кроз његову способност интеракције са ЛЦ3-породицом. протеини, на ЛИР зависан начин.Занимљиво је да смо такође били у могућности да ометамо аутофагију изазвану БЦР-АБЛ1 фармаколошким приступом који је имао за циљ инхибицију МАПК15, отварајући могућност деловања на ову киназу да утиче на аутофагију и болести у зависности од ове ћелијске функције.Заиста, да бисмо подржали изводљивост овог приступа, показали смо да исцрпљивање ендогене експресије МАПК15 инхибира пролиферацију ћелија зависну од БЦР-АБЛ1, ин витро, и формирање тумора, ин виво, чиме се обезбеђује нова веза између БЦР-АБЛ1 и хумана ЦМЛ.